汝南王司马亮因害怕杨骏，而不敢参加晋武帝的丧事，只在大司马府门外哭祭晋武帝。之后，他搬到城外居住，上表请求过了晋武帝的葬期后，回到自己的封地。有人告发说司马亮（1）要兴兵讨伐杨骏，杨骏亦觉恐惧，告诉了太后，由新皇晋惠帝手写诏书给石鉴和张劭，让他们二人率修建陵墓的士兵去征讨司马亮。张劭是杨骏的外甥，他立即率领部下催促石鉴马上出发。石鉴却认为事情并不是这样，他确认司马亮不会造反，因此不肯发兵。司马亮向廷尉何勖询问计策，何勖说：“现在朝野上下从心里归附于您，您不去讨伐别人，却害怕别人来讨伐您吗？”司马亮不敢举事。当天夜里，骑了一匹快马，逃奔许昌（他自己的驻地）。这一跑就等于把司马家与杨家的矛盾公诸于世。这对俩家都不利。杨骏的弟弟杨济以及外甥河南尹李斌都劝杨骏把司马亮留下来，杨骏不听。杨济对尚书左丞傅咸说：“家兄如果征召大司马司马亮，把权力还给他，自己归隐，那么我们杨家也许可以保全性命。”傅咸说：“皇族与外戚，相互依赖才能安定。把大司马召回来，本着公正无私的原则辅佐朝政，不必归隐也就是了。”杨济又让侍中石崇去劝杨骏，杨骏依然不听。
290年，五月，十三日，在峻阳陵安葬了晋武帝。

杨骏心里明白自己平时就没有好名声，他想效法魏明帝即位的先例，普遍给大臣们进封爵位，以收买人心。左军将军傅祗写信对杨骏说：“从没有听说帝王刚死，就给臣下封赏的。”杨骏不听。五月十八日，下诏书，朝廷内外群臣一律晋升一级，参预晋武帝丧事的晋升二级，二千石以上的官员一律封为关中侯，免除一年的赋税。散骑常侍石崇（金谷园的主人）、散骑侍郎何攀一起上奏，认为：“皇帝被正式立为太子有二十多年，现在继承了大业，是顺理成章的事情。但是普遍奖赏，赐予爵位，比当年获得政权时候，以及后来灭掉吴国时候各位将领凭功绩得到的奖励还要丰厚，这就使得赏罚不明了。况且，现在开创的制度，是要传于后世的，如果有点事情就进升，那么几代以后，就没有人不是公侯了。”他们的意见没有被采纳。

杨骏本以为自己可以独享权利，没想到新任的皇后贾南风可不是省油的灯。自从晋惠帝即位以后，贾皇后就已经不肯以儿媳的身份侍奉皇太后（杨芷）。贾南风还想要干预政事，但却被太傅杨骏所遏制。贾南风得知杨骏曾经怠慢过的殿中中郎渤海人孟观、李肇。于是与孟观（就是打败齐万年的那位）、李肇以及宦官董猛谋划除掉杨骏。给杨骏按的罪名是‘危害国家’。公元291年，贾皇后想利用汝南王司马亮与杨骏之间的矛盾搞政变。她派李肇告知司马亮，让他发兵讨伐杨骏。司马亮是司马懿的第四个儿子，因为年事已高不愿意掺乎这事，所以没有答应。李肇只好把这件事告诉了都督荆州诸军事的楚王司马玮，司马玮是司马炎的第五个儿子，也是当今皇帝司马衷同父异母的弟弟。他出生牛犊不怕虎，欣然同意，立刻请求入朝。杨骏平时就畏惧司马玮的勇猛强悍。曾经想召他来，放在自己看得见的地方，但又不敢。这次司马玮请求入朝，杨骏立刻同意了。291年二月二十日，距司马炎的周年祭日还有两个月，楚王司马玮和都督扬州诸军事、淮南王司马允入朝求见。

三月初八，孟观、李肇诬陷杨骏谋反。二人禀告晋惠帝，请求连夜撰写诏书，废掉杨骏，让他以侯爵的身份回家。并命令东安公司马繇率领殿中四百人讨伐杨骏。

当时杨骏住在曹爽（曹操侄孙）从前的宅第，位置在武器库南边，他听到皇宫内有变动，就召集身边的各位官员商议。太傅主簿朱振劝告杨骏：“现在宫中发生了事变，从它的趋向可以知道，一定是那些宦官给贾皇后出的主意，对您很不利。应当烧了云龙门逼迫他们，索要起事者的人头，打开万春门，带领东宫以及外营兵围护着皇太子进宫，捉拿恶人，宫殿之内震动恐惧，必定会斩肇事者送来，不这样的话，没有办法免于灾难。”杨骏素来怯懦，下不了决心，说道：“云龙门是魏明帝所造，劳力、耗费非常大，为什么要把它烧了？” （从这里可以看出杨骏是个又想吃，又怕烫的家伙。到这个时候还不敢拼死一搏。不但如此，他这一年的时间里，将皇室成员都得罪光了。几个关键的非皇室成员实权派也没有拉拢住。）